Forschung
Immunologie und Signaltransduktion, auf diesen beiden Gebieten habe ich in der Grundlagenforschung gearbeitet. Was ein Molekül des Immunsystems auf Blutplättchen zu suchen hat, das hat mich im Labor von Richard Kroczek am Robert-Koch Institut Berlin interessiert. Und die komplexe Organisation von Signalketten in der Zelle habe ich im Labor von Enno Klußmann und Walter Rosenthal am FMP Berlin untersucht.s
Immunologie
Die Natur geht sparsam mit ihren Ressourcen um: Statt jeden biologischen Vorgang mit eigenen Komponenten auszustatten, werden bestehende Elemente mehrfach verwendet und in unterschiedlichen Prozessen eingesetzt. An einem Beispiel dafür habe ich während meiner Doktorarbeit gearbeitet. Ein Protein, das im Immunsystem entscheidend für die Abwehr von Infektionen ist, tauchte unerwartet auf Zellen des Gerinnungssytems auf. Damit war klar, dass es auch mit einer anderen Funktion verknüpft sein musste.
Im Fall einer Infektion löst das Protein CD154 die Produktion von Antikörpern aus, die eingedrungene Erreger erkennen und unschädlich machen. Sehr überrascht waren wir daher, als eine Kollegin dieses Protein auf Blutplättchen entdeckte. Plättchen sind eng mit dem Gerinnungssstem verbunden: Werden Blutgefäße beschädigt, verschließen Plättchen innerhalb von Minuten die Wunde und verhindern so einen weiteren Blutverlust. Dabei kommen sie auch in engen Kontakt mit der Innenwand der Blutgefäße. Kurz nach unserer Entdeckung wurde bekannt, dass der Bindungspartner von CD154 genau in diesem Bereich der Blutgefäße vorkommt. Dies war der erste Hinweis auf eine mögliche Funktion.
Wir haben daraufhin ein Modell entwickelt, das wesentliche Vorgänge einer Gefäßverletzung nachahmt. Tatsächlich konnten wir dadurch zeigen, dass CD154 an der Auslösung einer Entzündung beteiligt ist: Die Zellen der Gefäßwand setzten Substanzen frei, die im Körper Immunzellen anlocken und ihren Austritt in das verletzte Gewebe ermöglichen. Als wir uns daraufhin menschliche Gewebeproben ansahen, fanden wir deutliche Hinweise darauf, dass diese Vorgänge auch im menschlichen Körper ablaufen. Plättchen verschließen also nicht nur Wunden der Gefäßwand, sie lösen gleichzeitig eine lokale Entzündungsreaktion aus. Dies ruft umgehend Immunzellen herbei, die eingedrungene Erreger rasch beseitigen können. CD154 auf Blutplättchen verhält sich also wie ein Alarmsignal, das auf mögliche Gefahren aufmerksam macht.
Kurze Zeit nach Auslösung der Entzündungsreaktion wird CD154 von den Plättchen freigesetzt und kann direkt im Blutplasma nachgewiesen werden. In vielen medizinischen Kliniken wurde daher untersucht, ob der Nachweis von freigesetztem CD154 einen Rückschluss auf Erkrankungen oder Störungen des Gefäßsystems ermöglicht. Zu einer medizinischen oder diagnostischen Anwendung haben diese Studien jedoch noch nicht geführt.
Signaltransduktion
Informationen sammeln und verarbeiten, dies verbindet man zumeist mit dem Gehirn. Tatsächlich muss aber jede einzelne Körperzelle einen ständigen Strom von Reizen entschlüsseln und sinnvoll darauf reagieren - ansonsten könnte ein vielzelliger Organismus nicht existieren. Tausende unterschiedliche Zellmoleküle leiten daher Signale von außen nach innen und umgekehrt. Die Informationen werden dabei von einem Signalmolekül zum nächsten weitergegeben, und dies in ständig wechselnden Kombinationen. Eine Situation, die eigentlich in völligem Chaos enden müsste.
Das Beispiel der Proteinkinase A (PKA) zeigt auf, wie verworren das Beziehungsgeflecht zwischen den Signalmolekülen ist. Die PKA ist ein Enzym, das andere Proteine chemisch markieren und so deren Funktion beeinflussen kann. Sie spielt in vielen Prozessen eine wichtige Rolle, etwa bei Stoffwechsel, Entwicklung und Herzfunktion. Dementsprechend können sehr viele Reize die PKA anschalten, woraufhin sie - zumindest theoretisch - hunderte andere Proteine chemisch verändern könnte. Doch tatsächlich wird nur eine kleine Anzahl ausgewählter Proteine verändert; dadurch wird sichergestellt, dass jedem Reiz die passende Wirkung zugeordnet wird. Die Signalwege vermischen sich also nie. Lange Zeit war völlig unklar, wie es der PKA gelingt, aus der Vielzahl der Möglichkeiten immer die Richtige auszuwählen.
Erst die Entdeckung der AKAPs gab eine Antwort auf diese Frage. Diese Proteine zeichnen sich durch drei entscheidende Fähigkeiten aus: Sie binden fest an die PKA, sie heften sich an verschiedene Zellorganellen, und sie können noch weitere Signalmoleküle herbeirufen. Insbesondere mit zwei von diesen Proteinen habe ich am FMP gearbeitet. Das AKAP18δ fixiert die PKA an Transporteinheiten der Zelle und trägt so dazu bei, dass diese Einheiten zum richtigen Zeitpunkt an den richtigen Ort gelangen. Ein anderes AKAP ist ein sehr großes Protein und bindet neben der PKA auch noch zahlreiche weitere Mitglieder einer bestimmten Signalkette: Der Austausch von Informationen wird so wesentlich vereinfacht. Signalmoleküle werden so zu funktionellen Einheiten zusammengefasst, und der Weg der Information ist damit vorgezeichnet.
Das natürliche Zusammenspiel zwischen PKA und AKAP scheint bei manchen Erkrankungen gestört zu sein. Enno Klußmann und seine Gruppe arbeiten intensiv an Substanzen, welche in die Bindung zwischen PKA und AKAP eingreifen. Vor allem bei bestimmten Formen der Herzschwäche und des Bluthochdrucks besteht die Hoffnung, dass derartige Substanzen in Zukunft für eine Therapie eingesetzt werden können.