Forschung

Immunologie und Signaltransduktion - viele Jahre beschäftigte ich mich mit reiner Grundlagenforschung. Was tut ein Molekül des Immunsystems auf Blutplättchen? Die Antwort fand ich im Labor von Richard Kroczek am Robert-Koch Institut in Berlin. Die Organisation von zellulären Signalketten war dann das Thema, das mich bei Enno Klußmann und Walter Rosenthal am FMP Berlin beschäftigte.

Immunologie

Die Natur geht sparsam mit ihren Ressourcen um. Statt jedes Mal das Rad neu zu erfinden, greift sie oftmals auf bestehende Elemente zurück und baut diese in neue Prozesse ein. Ein Beispiel dafür ist der Rezeptor CD154, der im Mittelpunkt meiner Doktorarbeit stand.

CD154 spielt eine wichtige Rolle im Immunsystem, vor allem bei der Erzeugung von Antikörpern, die eingedrungene Erreger erkennen und unschädlich machen. Diese Funktion ist aber stark mit einer bestimmten Art von Immunzellen verknüpft, den T-Lymphozyten. Als eine Kollegin CD154 auch auf Blutplättchen entdeckte, war dies erst einmal eine große Überraschung: Was tut eine Zelle des Gerinnungssystems mit diesem Rezeptor?

Im Rahmen meiner Doktorarbeit konnten wir zeigen, dass CD154 an der Auslösung einer Entzündung beteiligt ist: Nach Kontakt mit diesem Rezeptor setzen Zellen der Gefäßwand Substanzen frei, die Immunzellen anlocken und deren Eindringen in verletzte Gewebe ermöglichen. CD154 auf Blutplättchen verhält sich wie ein Alarmsignal, das auf mögliche Gefahren aufmerksam macht.

In vielen medizinischen Kliniken wurde danach untersucht, ob der Nachweis von freigesetztem CD154 einen Rückschluss auf Erkrankungen oder Störungen des Gefäßsystems ermöglicht. Zu einer medizinischen oder diagnostischen Anwendung haben diese Studien jedoch noch nicht geführt.

Signaltransduktion

Informationen sammeln und verarbeiten - jede einzelne Körperzelle kann nur dann überleben, wenn sie sich intensiv mit ihrer Umgebung austauscht. Tausende unterschiedliche Zellmoleküle leiten Signale von außen nach innen und umgekehrt. Eine Situation, die theoretisch in völligem Chaos enden könnte.

Am Beispiel der Proteinkinase A (PKA) wird deutlich, wie verworren das Beziehungsgeflecht zwischen den Signalmolekülen ist. Die PKA spielt eine wichtige Rolle bei so unterschiedlichen Prozessen wie Stoffwechsel, Entwicklung und Herzfunktion. Dementsprechend können sehr viele Reize die PKA anschalten, woraufhin sie - zumindest theoretisch - hunderte andere Proteine chemisch verändern könnte.

Doch tatsächlich wird nur eine kleine Anzahl ausgewählter Proteine verändert: Jedem Reiz wird genau die passende Wirkung zugeordnet. Die Signalwege vermischen sich nie. Um dies zu gewährleisten, nutzt die Zelle eine Familie von Proteinen, die AKAPs genannt werden.

AKAPs zeichnen sich durch drei wichtige Eigenschaften aus: Sie binden fest an die PKA, sie verankern sich an verschiedenen Stellen in der Zelle, und sie können noch weitere Signalmoleküle herbeirufen.

Mit zwei AKAPs habe ich am FMP gearbeitet. Das AKAP18δ fixiert die PKA an Transporteinheiten der Zelle und trägt so dazu bei, dass diese Einheiten zum richtigen Zeitpunkt an den richtigen Ort gelangen. Das zweite AKAP war Ht31. Es ist ein sehr großes Protein und bindet neben der PKA auch noch zahlreiche weitere Mitglieder einer bestimmten Signalkette.

Das natürliche Zusammenspiel zwischen PKA und AKAP scheint bei manchen Erkrankungen gestört zu sein. Enno Klußmann und seine Gruppe arbeiten intensiv an Substanzen, welche in die Bindung zwischen PKA und AKAP eingreifen - in der Hoffnung, dass derartige Substanzen in Zukunft für eine Therapie eingesetzt werden können.

Publikationen

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Induction, regulation, and function of soluble TRAP (CD40 ligand) during interaction of primary CD4+ CD45RA+ T cells with dendritic cells
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Henn V, Slupsky JR, Gräfe M, Anagnostopoulos I, Förster R, Müller-Berghaus G, Kroczek RA
CD40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells
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Slupsky JR, Kalbas M, Willuweit A, Henn V, Kroczek RA, Müller-Berghaus G
Activated platelets induce tissue factor expression on human umbilical vein endothelial cells by ligation of CD40
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Henn V, Steinbach S, Büchner K, Presek P, Kroczek RA
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Klussmann E, Edemir B, Pepperle B, Tamma G, Henn V, Klauschenz, Hundsrucker C, Maric K, Rosenthal W
Ht31: the first protein kinase A anchoring protein to integrate protein kinase A and Rho signaling
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Khayyamian S, Hutloff A, Büchner K, Gräfe M, Henn V, Kroczek RA, Mages HW
ICOS-ligand, expressed on human endothelial cells, costimulates Th1 and Th2 cytokine secretion by memory CD4+ T cells
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Henn V, Edemir B, Stefan E, Wiesner B, Lorenz D, Theilig F, Schmitt R, Vossebein L, Tamma G, Beyermann M, Krause E, Herberg FW, Valenti G, Bachmann S, Rosenthal W, Klussmann E
Identification of a novel A-kinase anchoring protein 18 isoform and evidence for its role in the vasopressin-induced aquaporin-2 shuttle in renal principal cells
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Büchner K, Henn V, Gräfe M, de Boer OJ, Becker AE, Kroczek RA
CD40 ligand is selectively expressed on CD4+ T cells and platelets: implications for CD40-CD40L signalling in atherosclerosis
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Spatial organisation of AKAP18 and PDE4 isoforms in renal collecting duct principal cells
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Stefan E, Wiesner B, Baillie GS, Mollajew R, Henn V, Lorenz D, Furkert J, Santamaria K, Nedvetsky P, Hundsrucker C, Beyermann M, Krause E, Pohl P, Gall I, MacIntyre AN, Bachmann S, Houslay MD, Rosenthal W, Klussmann E
Compartmentalization of cAMP-dependent signaling by phosphodiesterase-4D is involved in the regulation of vasopressin-mediated water reabsorption in renal principal cells
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Selective expression of the chemokine receptor XCR1 on cross-presenting dendritic cells determines cooperation with CD8+ T cells
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Superior antigen cross-presentation and XCR1 expression define human CD11c+CD141+ cells as homologues of mouse CD8+ dendritic cells
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Expression of XCR1 Characterizes the Batf3-Dependent Lineage of Dendritic Cells Capable of Antigen Cross-Presentation
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Ontogenic, Phenotypic, and Functional Characterization of XCR1(+) Dendritic Cells Leads to a Consistent Classification of Intestinal Dendritic Cells Based on the Expression of XCR1 and SIRPα
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Induction of Potent CD8 T Cell Cytotoxicity by Specific Targeting of Antigen to Cross-Presenting Dendritic Cells In Vivo via Murine or Human XCR1
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